国产药三联治疗艾滋病的疗效

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文章来源：艾滋病研究所文章编辑：admin 添加时间：2005-7-6

胡越凯1   卢洪洲1 薛以乐2 何云3  尹春煜1 潘孝彰1 翁心华1

1  复旦大学附属华山医院传染科  上海 200040
2  上海市疾病预防控制中心  上海 200336
3  河南省郑州市第六人民医院传染科  郑州  450005

[摘要]目的：观察国产去羟肌苷散、司他夫定和奈韦拉平（三药）联合治疗艾滋病患者的初步疗效和早期不良反应。方法：艾滋病患者8例，给予三药联合治疗，随访9个月。监测患者的治疗前和治疗1、3、6、9个月时的血浆病毒载量及CD4＋T淋巴细胞计数，并评价药物不良反应。结果：经过治疗患者血浆中HIV RNA含量均明显降低，CD4＋T淋巴细胞数量增加。早期的药物不良反应较少。结论：8例患者的9个月随访显示，国产三药联合治疗在早期就能有效抑制艾滋病病毒的复制，机体免疫功能也有改善，具有良好的耐受性。
[关键词]艾滋病；病毒载量；CD4＋淋巴细胞计数；不良反应；抗逆转录酶病毒治疗

抗逆转录酶病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）在艾滋病（acquired immunodeficiency syndromes，AIDS）治疗中能够有效地抑制病毒复制和长期维持极低的病毒量，能够明显降低AIDS患者的病死率，延长他们的生命，提高他们的生活质量。在发达国家方案中常采用一种蛋白酶抑制剂（protease inhibitor，PI）和两种核苷类逆转录酶抑制剂（nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTI）联合治疗，但也存在一定缺点。基于PI的方案对于患者而言常难以耐受药物长期的不良反应[1]，因而此类方案常常会中断或过早结束[2]。PI类药物间可抑制细胞色素P450，一旦治疗失败将为后期药物的选择带来一定的困难[3]。适当地选择一种非核苷类逆转录酶抑制剂（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTI）加两种NRTI的三联治疗方案，同样能够有效地抑制病毒复制和长期维持极低的病毒量，并且有着良好耐受性。因此以NNRTI中的奈韦拉平（Nevirapine）加上NRTI中的去羟肌苷（Didanosine）和司他夫定（Stavudine）三联疗法逐步受到重视。我们以此三联疗法对8例AIDS患者进行治疗，并对此疗法的早期不良反应、疗效进行观察。
1  资料和方法
1．1  对象及标本患者：8例均确诊为AIDS患者（分别经我科和郑州市第六人民医院传染科明确）；女性排除妊娠。3例来自河南、5例来自上海；男3例、女5例；年龄28~56岁，平均年龄为35岁；经性传播和血液传播各为4例。
1．2  入选标准  血浆病毒载量大于55000 copies/mL或者CD4＋T淋巴细胞计数小于200个/ mm3。其病毒载量和CD4＋T淋巴细胞数量见表1。
1．3  用药剂量去羟肌苷散250mg（体重>60kg）或167mg（体重<60kg），每天两次；司他夫定40mg，每天两次；奈韦拉平200mg，每天一次，14d后改为每天两次[4]。本方案药物均由上海迪赛诺生物医药公司提供。
1．4  随访治疗前对所有患者进行体检，对药物可能出现的不良反应进行告知。治疗前和治疗后1、3、6、9个月时检测患者的血尿常规、肝功能、肾功能、血淀粉酶、胸片、心电图。患者在治疗前和治疗后1、3、6、9个月时采集外周血置于乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管。在采集血样后24h内，用常规方法分离外周血血浆和单个核细胞，将外周血血浆于－80℃保存。冻融血浆后，利用核酸定量检测系统以核酸序列扩增法（nucleic acid sequence-based amplification，NASBA）检测血浆中HIV-1 RNA的含量。其检测下限为50copies／mL血浆。外周血需在12h内行CD4＋T淋巴细胞计数。
表1  治疗不同时间AIDS患者的血浆病毒载量、CD4＋T淋巴细胞数
Table 1 Plasma HIV-1 RNA viral load and CD4+ T cell count of the AIDS patients at the difference time of treatment
Sex Age（yrs） Baseline End of 1st mon End of 3rd mon   End of 6th mon End of 9th mon
A B A B A B A B A B
Male 30 74000 25 210 229 <50 347 58000 156 13000 156
Male 32 290000 145 1900 287 <50 303 18000 424 <50 326
Male 38 280000 166 <50 321 <50 233 1200 332 2700 166
Female 37 130000 119 65 309 <50 342 <50 405 <50 348
Female 56 190000 4 <50 85 <50 131 <50 151 <50 204
Female 30 390000 57 1600 150 200 178 <50 223 <50 153
Female 30 270000 58 1900 312 270 289 <50 353 220 242
Female 28 250000 374 <50 778 820 690 <50 1024 <50 1154
A：Viral load（copies/mL）； B：CD4+T cell （count/mm3）

2  结果
病毒载量和CD4＋T淋巴细胞计数 8例AIDS患者经本方案治疗1个月时均显示血浆病毒载量明显下降，其中3例达到测不出的水平；CD4＋T淋巴细胞数量均明显升高，平均升高了212个/ mm3。完成3个月治疗后，8例患者中5例血浆病毒载量达到测不出的水平，CD4＋T淋巴细胞数量3个月时平均升高了196个/ mm3（图1）。
药物不良反应消化系统症状为主要表现（7例/8例），都出现在用药早期，可以表现为纳差（1例/8例）、恶心（3例/8例）、呕吐（1例/8例）、腹泻（5例/8例）、腹胀（1例/8例），但均能耐受，2周后减轻或消失。1例表现为头痛，第二周缓解。皮疹2例，可耐受。周围神经炎1例，在用药14周时出现，缓慢进展，因个人原因直至6个月时通知医生，并曾在6个月检测前有1周左右停药，予以叶酸等治疗，目前尚能耐受。尚未观察到其他不良反应。肝功能、肾功能、血淀粉酶、胸片、心电图均在正常范围内。所有患者均未因不良反应退出。
    统计分析结果：病毒载量与CD4＋T淋巴细胞数量呈负相关（r= –0.329，P<0.05）；治疗前后组的病毒载量总体方差不齐，选用秩和检验，Mann-Whitney 检验结果显示治疗前和治疗后各时间段组均有统计学意义（P<0.05），治疗后各时间段组间没有统计学意义（P>0.05）。CD4＋T淋巴细胞数的总体方差齐，选用t检验，治疗前与治疗后各时间段组数据均有统计学意义（P<0.05）；但治疗后各时间段组CD4＋T淋巴细胞数量变化值无统计学意义（P>0.05），但在数值上可以看到有所增加。且上述两项指标在不同性别间也均衡可比（P>0.05）。
3  讨论
在贫困地区使用的HIV/AIDS ART治疗指南中[4]，两种NRTI联合另外一种PI或NNRTI均是一线方案。其中两种NRTI联合一种PI的方案被作为推荐方案，而两种NRTI联合一种NNRTI被作为替代方案。在文献中有关NRTI联合PI的治疗方案相应更加全面和深入，但是对于基于NNRTI的三联方案比如奈韦拉平、齐多夫定、去羟肌苷[5]或者奈韦拉平、去羟肌苷、司他夫定 [6]的三药联合治疗也有多中心大规模的前瞻性研究。而司他夫定较齐多夫定而言，前者对血液系统影响更小、其他不良反应更少因而耐受性更好[7]。法国多中心大规模的前瞻性研究认为，奈韦拉平、去羟肌苷和司他夫定三药联合治疗方案具有良好耐受性，能有效抑制病毒复制，是一种有价值的方案，可作为一线方案[6]。本组患者中，1个月时病毒载量已明显下降，3／8的患者测不出病毒；3个月时5／8的患者已测不出病毒。他们的CD4＋T淋巴细胞数量均有明显升高。
CD4＋T淋巴细胞数量和血浆病毒载量同病情进展及患者预后存在一定关系[8]。在长期生存的HIV1无症状者中，其CD4＋T淋巴细胞数量比较稳定；而CD4＋T淋巴细胞数量低下者，多数生存期较短[9]。因此，CD4＋T淋巴细胞数量加以病毒载量的测定，对于患者的疾病进展预后具有重要意义，可以起到监测指导作用。目前认为免疫学治疗失败是指治疗后CD4＋T淋巴细胞数量低于治疗前水平或者降低幅度超过治疗中最高值的30％。抑制病毒复制失败未有定论，通常认为如果始终能测到病毒，那么不能算成功地抑制病毒。在此情况下，须予以换药。
目前为止，本组中尚无患者因不可耐受的不良反应退出，显示出奈韦拉平、去羟肌苷和司他夫定三药联合治疗方案早期具有良好耐受性。在法国多中心大规模的前瞻性研究里100例患者中[6]，皮疹发生率24％（7例为WHO分级1级），转氨酶升高发生率15％（为WHO分级2级及以上），脂肪酶升高发生率2％（2级及以上），肝内胆汁淤积发生率9％（2级及以上），消化系统不良反应9％（2、3级），胰腺炎7％（2级及以上），外周神经炎6%（2、3级），其他10％（2、3级）。本组患者发生消化系统的不良反应（87.5%）明显要高于文献报道(9%)，其可能的原因为：首先，本组服用的去羟肌苷为散剂所以消化道副作用明显；其次，文献报道的副作用是按WHO分类2级及以上标准，轻微的副反应不计在内。本组患者其他不良反应较少。
总之，在对本组国产三药联合治疗AIDS患者早期观察中可以看到该组合具有良好的耐受性，能够有效地抑制病毒复制。然而就整个ART治疗而言，这只是早期的初步观察，我们将在此后的治疗过程中长期的观察，包括血浆病毒载量的测定、CD4＋T淋巴细胞计数、不良反应，并随访长期治疗后体内病毒有否基因变异性耐药发生，我们将在以后加大样本量以减少偏倚。值得令人注意的是，我国目前情况是：HIV/AIDS患者多，目前还在一种没有得到有效的控制之中，增长的速度非常惊人；HIV/AIDS治疗的药物少，能选择的治疗组合就少；HIV/AIDS患者难以负担昂贵的治疗费用；HIV/AIDS患者依从性相对较差。由于这一方案的药品原料和制作生产均已国产化，并且不需提供高额药品专利保护费用，因而这一国产药的三联治疗费用要比进口药费大大降低，治疗效果较好，副作用较少，为我国提供了一个重要选择。

致谢本研究得到上海市疾病预防控制中心潘启超教授、河南省郑州市第六人民医院传染科赵清霞主任、华山医院传染科蒋为民博士大力协助。

参考文献：
[1]Carr A，Samaras K，Burton S，et al. A syndrome of peripheral lipodystrophy，hyperlipidaemia and insulin resistance in patients receiving HIV protease inhibitors. AIDS，1998，12(7)：F51－F58
[2]Katzenstein D.  Adherence as a particular issue with protease inhibitors.  Journal of the Association of Nurses AIDS Care，1997，8 Suppl：10－17
[3]Deeks SG， Smith M， Holodniy M， et al. HIV-1 protease inhibitors. A review for clinicians.  Journal of the American Medical Association，1997，277(2)：145－153
[4]International Association of Physicians in AIDS care.  Scaling up antiretroviral therapy in resource-limited settings：guidelines for a public health approach. IAPAC Mon. 2002 Jun;8(6):168-175
[5]Cheeseman SH，Hattox SE，McLaughlin MM，et al. Pharmacokinetics of nevirapine：initial singlerising- dose study in humans. Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1993，37(2)：178－182
[6]Raffi1 F，Reliquet V，Ferre1 V，et al. The VIRGO Study: nevirapine，didanosine and stavudine combination therapy in antiretroviral-naïve HIV-1-infected adults.  Antiviral Therapy，2000，5（4）：267－272
[7]Spruance SL，Pavia AT，Mellors JW，et al. Clinical efficacy of monotherapy with stavudine compared with zidovudine in HIV-infected，zidovudine-experienced patients. Annals of Internal Medicine，1997，126(5)：355－363
[8]Dybul M，Fauci AS，Bartlett JG，et al. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents among HIV-Infected Adults and Adolescents，Ann Intern Med. 2002 ，137(5 Pt 2)：381-433
[9]Cao Y，Qin LM，Zhang LQ，et al. Virologic and immunologic characterization of long-term survivors with infection of HIV-1. New England Journal of Medicine，1995，332 (4)：201

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